L'ordre des Frères prêcheurs (futurs dominicains) est créé en 1216 à Toulouse par Saint Dominique, dans le contexte de la lutte contre l'hérésie cathare. La maison mère est le couvent des Frères prêcheurs, installé dans le site actuel depuis 1230.
La construction de l'église est aussitôt entamée. Elle dure un peu plus d'un siècle. Le projet, initialement roman, s'achève dans le style gothique méridional. De 1230 à 1234, est édifié un bâtiment rectangulaire, relativement modeste, couvert d'une charpente. Le choix d'un double vaisseau est déjà fixé : la nef de gauche est consacrée aux religieux, la nef de droite aux fidèles. De 1245 à 1252, on allonge l'église vers l'est pour la doter d'un chœur polygonal. de 1275 à 1298, le chœur reçoit sa voûte actuelle, avec le fameux palmier (élevé en 1292). On édifie également la tour du clocher en 1298. Enfin, de 1325 à 1335, on remanie les nefs pour les rendre parfaitement symétriques et assurer la cohérence architecturale avec le chœur
En 1385, Urbain V confie le corps de Saint Thomas d'Aquin au couvent, qui change alors de titulature en l'honneur du grand théologien dominicain.

Détail du retable de la Trinité de Bartolo di Fredi (Musée d'art et d'histoire de Chambéry)

Une septième colonne s'inscrit dans l'enfilade des six colonnes de la nef. Légèrement plus large que les précédentes, elle soutient un réseau extraordinaire de 22 ogives (11 liernes et 11 doubleaux) qui lui vaut son appellation de palmier. Cette complexité préfigure audacieusement le gothique de la fin du XVe siècle.

Le chœur, à sept pans, est illuminé par de grandes baies semblables à celle de la nef. Il a aujourd'hui perdu sa fonction liturgique.