Fils de Charles d'Orléans et de Marie de Clèves.

En 1476, Louis XI le contraint à se marier avec sa deuxième fille Jeanne, disgraciée et stérile, le roi pensant contribuer à l'extinction de la famille d'Orléans indocile et menaçante. 

Premier prince du sang pendant la minorité de Charles VIII, Louis est à la tête de la révolte féodale contre Anne de Beaujeu. La "Guerre folle" se termine à Saint-Aubin-du-Cormier (1488) où il est fait prisonnier. Trois ans après, il est libéré par le jeune roi (1491). 

La branche aînée des Valois n'ayant pas d'héritier, la couronne passe aux Orléans issus du frère de Charles VI, Louis, duc d'Orléans, assassiné en 1407. 

Louis XII obtient l'annulation de son mariage avec Jeanne de Valois et se remarie avec la veuve de Charles VIII, Anne de Bretagne (1499).

Ses expéditions italiennes aboutissent à un échec complet. Ayant fiancé imprudemment sa fille aînée Claude avec Charles d'Autriche (Charles Quint) au traité de Blois (1504), il fait rompre le traité par les États généraux (1506). Après les victoires d'Agnadel (1509), de Ravenne (1512), les défaites de Novare et Guinegatte (1513), il fait la paix avec l'Angleterre (1514).

Veuf d'Anne de Bretagne, il se remarie avec Marie d'Angleterre. Il n'a que deux filles, dont Claude qui épouse François d'Angoulême (François Ier), héritier présomptif du trône.